南科大侯圣陶课题组发表关于深部脑刺激激活下丘脑的温敏神经元实现亚低温卒中脑保护的研究进展

近日，南方科技大学生命科学学院生物系教授侯圣陶课题组在学术期刊自然子刊Nature Communications上在线发表了题为 "Hypothermia evoked by stimulation of medial preoptic nucleus protects the brain in a mouse model of ischaemia" 的研究论文。该研究深入解析了下丘脑温敏神经元诱发躯体亚低温的生理学表征，并利用深部脑刺激技术激活下丘脑内侧视前核(MPN)中的温敏神经元，从而诱导小鼠出现亚低温状态，并利用该技术有效保护卒中后的大脑神经功能；预测该技术将发展成为有效保护大脑，治疗诸如脑创伤、缺血性神经损伤后的临床手段。

       脑卒中是中国位居第一的高发病率、高致残率和高死亡率的脑血管性疾病，相关的治疗方法十分有限。脑血管病成为我国医疗和社会经济的重大负担。在过去的30年，科学家发现亚低温对脑卒中具有显著的神经保护作用。但是，体表降温作为现有的低温诱导手段，不仅降温效率低，而且会使得人体产生极度不适感，例如诱发震颤、损伤脏器等一系列机体副反应；这些都极大地限制了亚低温治疗在临床上的应用，亟需开发更好地诱导亚低温保护的方式。

侯圣陶团队联合宋昆副教授课题组，以小鼠脑缺血再灌注为动物模型，采用化学遗传学方法，证实了下丘脑视前区含有体温调节中枢，其中的温敏神经元就像室内温度调控器一样，可以通过激活机体散热降温机制，来调低躯体核心温度， 实现亚低温。这种现象在许多恒温动物，像野生鼠类和熊等的冬眠过程中都发挥重要作用。当恒温动物准备冬眠的时候，它们会通过激活温敏神经元来降低躯体核心体温，出现代谢速率下降等生理特征。小鼠在食物短缺时会进入日常的低代谢状态—蛰眠，每次维持数小时左右以减小自身能量消耗。但是，在冬眠和蛰眠过程中，动物机体会会把其他生理指标维持在正常范围，因而，不会出现因亚低温产生的震颤和内脏损伤等副作用。

课题组巧妙利用这种自然界存在的蛰眠亚低温调控现象，开展脑卒中损伤神经保护作用研究。团队成员首次成功利用深部脑刺激手段进行双侧刺激温敏神经元富集的MPN区域，经优化后发现，使用特定的刺激参数组合，能够使小鼠核心体温迅速下降至亚低温状态（32-34摄氏度）；在代谢速率方面，小鼠也呈现出摄氧量、产热及呼吸交换率下降等低代谢特征。这些结果证明了深部脑刺激技术能够实现有效诱导小鼠亚低温的类似冬眠的生理状态。

图1 深部脑刺激电极、位点、手术方式的示意图。

随后，团队人员对脑卒中后1-4 小时的小鼠分别进行了深部脑刺激，结果发现，在1-3天后，深部脑刺激诱导的亚低温可显著降低脑损伤、有效改善卒中小鼠的神经损伤行为学评分及运动能力。研究人员进一步通过一系列化学遗传学、免疫荧光、免疫组化、脑片电生理及钙成像技术，从多角度证明了深部脑刺激是通过激活MPN区域的温敏神经元的分子与细胞学机制而诱导了小鼠出现的类似冬眠的亚低温现象。

图2深部脑刺激诱导亚低温对缺血性卒中具有神经保护作用

本研究为进一步解决人类临床脑保护和损伤后治疗的技术瓶颈提供了全新的视角。

侯圣陶团队研究助理教授张帅、南科大2020级硕士研究生张馨培为论文共同第一作者,侯圣陶和宋昆为论文共同通讯作者，南科大为论文唯一通讯单位。复旦大学附属华山医院王以政院士为重要合作者。侯圣陶团队成员钟浩霖、李轩逸、鞠俊、刘博、张桢裕、严海及宋昆课题组成员吴宇杰参与了该研究工作，本研究得到了南科大实验动物中心、北京大学深研院实验动物中心、国家自然科学基金、深圳市科创委、深圳市深港脑院、南科大-昆士兰大学神经科学与神经工程联合中心、广东省脑血管病临床医学转化平台等支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34735-2 

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：朱增光